بیماری فابری یک اختلال ارثی ناشی از متابولیسم چربی بوده و ناشی از کمبود فعالیت آنزیم آلفا گالاکتوزیداز A می باشد. این اختلال متعلق به گروهی از بیماری‌های شناخته شده به نام اختلالات ذخیره سازی لیزوزوم است. این کمبود آنزیمی ناشی از جهش (یا تغییر) در ژن a-Gal A است که سلول‌ها را برای تولید آنزیم a-Gal A هدایت می‌کند. لیزوزوم‌ها به عنوان واحدهای گوارشی اولیه در سلول‌ها عمل می‌کنند. آنزیم‌هایی که در داخل لیزوزوم‌ها قرار دارند، ترکیبات خاصی را ایجاد می‌کنند و یا ساختارهای داخل سلولی را هضم می‌کنند.

a-Gal A برای تخریب مولکول‌های پیچیده قند-چربی به نام گلی کولپیدها طراحی شده است. کمبود آنزیم باعث افزایش مداوم GL-3 / Gb3 و گلیکوالیپیدهای مرتبط در سلول‌های بدن می‌شود و منجر به اختلالات سلولی و اختلالاتی در بدن، به ویژه در قلب و کلیه‌ها می‌شود. ژن GLA بر روی کروموزوم X قرار دارد. بنابراین، بیماری فابری به‌عنوان یک بیماری مرتبط با کروموزوم X شناخته شده و به ارث برده می‌شود. مردان معمولا بیشتر از زنان بر اثر این بیماری آسیب می‌بینند.

دو نوع فنوتیپ بیماری به شرح زیر وجود دارد:

نوع ۱ “کلاسیک”
نوع ۲ “بعد از شروع”

هر دو نوع این بیماری به نارسایی کلیوی و یا بیماری قلبی و مرگ زودرس منجر می‌شوند. مردان مبتلا به نوع ۱ بیماری فابری دارای فعالیت آنزیمی کمی هستند (۱/۱٪ میانگین طبیعی) و انباشت GL-3 / Gb3 و گلیکوالیپید مرتبط در مویرگ‌ها و رگ‌های خونی کوچک آن‌ها که باعث علائم اصلی این بیماری در دوران کودکی یا نوجوانی می‌شوند، زیاد است.

علائم و نشانه‌های بیماری فابری

علائم نوع ۱ (کلاسیک)

علائم و نشانه‌های مردان مبتلا به نوع کلاسیک بیماری فابری به‌طور معمول در دوران کودکی یا نوجوانی آغاز می‌شود. علائم این بیماری با افزایش سن و افزایش گلوکولپید در سیستم عروقی، کلیه‌ها و قلب ناشی از نارسایی کلیه، بیماری قلبی و یا سکته مغزی، افزایش می‌یابد.

علائم بالینی اولیه و پیشرفته عبارتند از:
Acroparesthesias

درد یک علامت زودرس برای نوع کلاسیک بیماری فابری است و ممکن است در ۲ الی ۸ سالگی در مردان رخ دهد. افراد آسیب‌دیده ممکن است قسمت‌هایی از درد شدید سوزشی در دست و پا (آکروپراستزی) را تجربه کنند. قسمت‌های شدید درد (بحران فابری) ممکن است به مدت چند ساعت به طول انجامد و اغلب به وسیله ورزش کردن، خستگی، استرس و یا تب ایجاد می‌شود.

Anhidrosis یا hypohidrosis

مردان و بعضی از زنان مبتلا به نوع ۱ این بیماری، در دمای زیاد، زمان ورزش کردن و یا زمان ابتلا به تب، کاهش یا عدم تولید عرق و عدم تحمل گرما را تجربه می‌کنند.

Angiokeratomas

علائم اولیه این عارضه شامل قرمز شدن ظاهر پوست به خصوص در ناحیه بین باسن و زانو است. این ضایعات پوستی ممکن است مسطح یا برآمده باشند. به‌طور معمول، مردان و زنان مبتلا به نوع ۲ بیماری فابری این ضایعات پوستی مشخص را ندارند.

مشکلات دستگاه گوارش

گرفتگی شکمی، حرکات مکرر روده و اسهال ممکن است به خصوص پس از وعده‌های غذایی حجیم رخ دهند.

دیستروفی قرنیه

بیماران مبتلا به نوع ۱ بیماری فابری دارای غده‌های غیر طبیعی گلیکوالیپید در قرنیه خود هستند که منجر به تغییرات مشخصی می‌شود که فقط توسط چشم پزشک متخصص تشخیص داده می‌شوند. این تغییرات قدرت بینایی را تحت تاثیر قرار نمی‌دهند. عروق خونی در چشم ممکن است به علت تجمع گلیکوپیپید در دیواره عروق، پیچ خورده باشند و یا کمی بزرگتر شوند.

سایر علائم نوع ۱ عبارتند از:

خستگی
سرگیجه
سردرد
ضعف عمومی
تهوع و یا استفراغ
تاخیر در بلوغ
رشد کم یا زیاد مو
ناهنجاری مفاصل انگشتان

بعضی از مردان مبتلا به نوع کلاسیک، تجمع غیر طبیعی مایعات لنفاوی را در پاها تجربه می‌کنند. در این موارد مایع حاوی گلبول‌های سفید، چربی‌ها و پروتئین‌ها، خارج از رگ‌های خونی در فضاهای بین سلول‌ها ریخته می‌شود.

علائم مشترک در مردان مبتلا به نوع ۱ و ۲

با پیشرفت سن در مردان مبتلا به نوع ۱، رسوب گلیکولیدید GL-3 / Gb3 پیشرونده به پیامدهای کلیوی و قلبی منجر می شود که در زیر شرح داده شده‌اند.

اختلال عملکرد کلیوی

کاهش سریع عملکرد کلیه به دلیل تجمع متراکم GL-3 / Gb3 در کلیه ها رخ می‌دهد. در مردان مبتلا به نوع ۱ این بیماری، کاهش عملکرد کلیه به نارسایی کلیه منجر شده و معمولا در ۳۵ تا ۴۵ سالگی نیاز به دیالیز یا پیوند را به وجود می‌آورند. در مردان مبتلا به نوع ۲، درگیری کلیه ها معمولا در دهه چهارم زندگی رخ می‌دهد.

بیماری قلبی

رسوب GL-3 / Gb3 را می‌توان در تمام بافت‌های قلب از جمله میوسیت، اعصاب و عروق کرونر پیدا کرد. بیماری قلبی ایجاد شده توسط این بیماری شامل بزرگ شدن قلب و معمولا هیپرتوفایی بطن چپ (LVH) است که منجر به کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک (HCM)، اختلالات ریتمیک (آریتمی) و نارسایی قلبی می‌شود. LVH در ۲۰٪ از مردان و زنان میانسال مبتلا رخ می‌دهد. متوسط سن ​​تشخیص در مردان اوایل ۴۰ سالگی و در زنان اواخر ۴۰ سالگی است.

عوارض سکته مغزی

یکی از نتایج رسوب GL-3 / Gb3 در رگ‌های خونی کوچک مغز، که در حدود ۷٪ از مردان و ۴٪ از زنان مبتلا به این بیماری رخ می‌دهد، به ویژه آن‌هایی که دارای فنوتیپ نوع ۱ هستند، سکته‌های ایسکمیک یا هموراژیک می‌باشد. این سکته معمولا در دهه چهارم زندگی یا بعد از آن رخ می‌دهد.

رابطه ژن‌ها با این بیماری

بیماری فابری توسط جهش (تغییر) در ژن آلفا گالاکتوزیداز A واقع در کروموزوم X ایجاد می‌شود. کروموزوم‌ها در هسته تمام سلول‌ها یافت می‌شوند. آن‌ها ویژگی‌های ژنتیکی هر فرد را در هزاران بخش خاص، که “ژن‌ها” نامیده می‌شوند، حمل می‌کنند. هر کدام از این ژن‌ها دارای خاصیت عملکردی در بدن هستند. کروموزوم‌های انسانی به صورت جفت‌های دو قلو از شماره ۱ تا ۲۲ شماره‌گذاری می‌شوند. در بدن مردان کروموزوم X و Y وجود دارد اما در بدن زنان دو کروموزوم X سازماندهی شده است. هر فرد یک کروموزوم را از هر یک از والدین خود به ارث می‌برد.

بنابراین، در اختلالات مرتبط با کروموزم X از جمله بیماری فابری، صفات بیماری روی کروموزوم X وجود دارد. به‌طور خاص، چون فقط یک کروموزوم X عملکردی در مردان و زنان مورد نیاز است، یکی از کروموزوم‌های X در هر سلول زنان، اساسا خاموش است. این بدان معنی است که در اختلالات مرتبط با کرومزوم X برخی از سلول‌ها دارای کروموزوم X جهش یافته فعال و برخی از سلول‌ها دارای کروموزوم X جهش نیافته فعال هستند. بنابراین، در بیماری فابری، علائم و شدت بیماری بستگی به این دارد که چه بافت و اندامی کروموزوم X جهش یافته و فعال ژن GLA را دارد.

از آن‌جایی که مردان تنها یک کروموزوم X دارند، اگر یک مرد کروموزوم X با جهش در ژن GLA داشته باشد، با اختلال مواجه خواهد شد. بنابراین، مردان مبتلا به بیماری فابری یکنواخت‌تر تحت تاثیر بیماری قرار می‌گیرند، در حالی که زنان به علت غیرفعال شدن تصادفی کروموزوم X، ممکن است بدون علامت بوده یا به شدت مردان تحت تاثیر بیماری قرار نگیرند.

علل ایجاد بیماری فابری
ژن GLA به‌طور معمول به سلول‌های بدن دستور می‌دهد که آنزیم α-Gal A را که GLB-3 / Gb3 را در لسیوزوم‌های سلولی تجزیه می‌کند، تولید کند. بیماری فابری ناشی از جهش در ژن GLA است. بیش از ۷۷۰ جهش در ژن GLA وجود دارند که مسئول بیماری فابری هستند و باعث ایجاد فنوتیپ‌های نوع ۱ یا ۲ می‌شوند. بنابراین، شدت و دامنه علائم ممکن است در میان افراد مختلف، بسته به نوع جهش GLA متفاوت باشد. برخی از جهش‌ها آنزیم را به طرز قابل توجهی تغییر می‌دهند به‌طوری که باعث می‌شوند فعالیت این آنزیم کم شود. این جهش‌ها باعث ایجاد نوع ۱ کلاسیک این بیماری می‌شوند.

علائم و نشانه‌های بیماری فابری، به علت کمبود و یا فعالیت کم α-Gal A رخ می‌دهد. در بیماران مبتلا به فنوتیپ کلاسیک نوع ۱، که سطح فعالیت این آنزیم یا بسیار پایین (کمتر از ۱٪ طبیعی) است یا اصلا این آنزیم فعالیت ندارد، GL-3 / Gb-3 گلیکولایپید (و گلیکوالیپید های مرتبط) در اکثر بافت‌های بدن، به ویژه رگ‌های خونی و سلول‌های خاصی در قلب و کلیه وجود دارد. در بیماران مبتلا به نوع ۲ این بیماری فعالیت آنزیم بین ۱ الی ۱۰٪ حد نرمال است اما همچنان GL-3 / Gb3 در بدن انباشته می‌شود. اما این انباشت به میزان کمتر و با سرعت کندتری رخ می‌دهد. شدت بیماری در افراد مبتلا به این فرم تقریبا کمتر است.

روش‌های تشخیص

تشخیص بیماری فابری اغلب توسط پزشک و بر اساس علائم زیر انجام می‌شود:

درد در اندام‌ها
فقدان یا کاهش تعریق
ضایعات پوستی
اختلالات گوارشی
درگیری قرنیه
نارسایی کلیه
علائم قلبی در دوران کودکی، نوجوانی یا بزرگسالی

این تشخیص با بررسی کمبود آنزیم در مردان و شناسایی جهش ژن خاص GLA در مردان و زنان تایید می‌شود.

بیماری فابری در جنین با اندازه‌گیری فعالیت A-Gal A و نشان دادن جهش ژن GLA خاص در سلول‌هایی که از مایع آمنیوتیک اطراف جنین در حدود هفته ۱۵ بارداری خارج شده‌اند، تشخیص داده می‌شود.

روش‌های درمان

اداره غذا و داروی ایالات متحده (FDA) یک درمان جایگزینی آنزیمی به نام آگالزیداز بتا را به عنوان درمانی برای بیماران مبتلا به بیماری فابری در سال ۲۰۰۳ تأیید کرد. این دارو که به صورت داخل وریدی تجویز می‌شود، یک فرم از آنزیم انسانی تولید شده توسط فن آوری نوترکیب DNA است. این جایگزینی آنزیم، تجمع گلیکوالیپ‌های انباشته شده در سلول‌ها، از جمله سلول‌های کلیه و سایر اندام‌ها را کاهش می‌دهد.

در سال ۲۰۱۸ گالافولد (مگالاستات) به عنوان اولین داروی خوراکی برای درمان بزرگسالان مبتلا به بیماری فابری تایید شد و به بازار آمد. این دارو برای بزرگسالان مبتلا به بیماری فابری که دارای جهش ژنتیکی هستند، مفید می‌باشد.

دوزهای پایین دیفنیل هیدانوئیدین، کاربامازپین یا نورونتین، ممکن است به جلوگیری از آکروپراستزی (ناراحتی در دست و پا)کمک کنند. دیگر عوارض این بیماری (مثلا نارسایی کلیه یا مشکلات قلبی) باید پس از مشاوره با متخصص درمان شود. انجام پیوند کلیه و همودیالیز ممکن است در مواردی از بیماری که به نارسایی کلیه پیشرفت کرده است ضروری باشد.

منبع: Fabry Disease