بیماری‌‌ها و راه درمان, پیشگیری بهتر از درمان. , شیرین کریمی

 

مهم‌ترین برگشت رسوب آمیلوئید در یک مطالعۀ حیوانی تا به امروز

محققان در دپارتمان نوروساینس کلینیک کلیولند نشان داده‌اند که تخلیۀ آنزیم  BACE1 در موش میانسالِ مبتلا به آلزایمر، ساختار پلاکت‌های آمیلوئید مغز را به‌طور کلی معکوس می‌کنند و عملکرد شناختی حیوانات را بهبود می‌بخشند.

پروفسور ریجانگ یان، پژوهشگر ارشد و صاحب کرسی علوم اعصاب موسسۀ تحقیقاتی لرنر در کلینیک کلیولند می‌گوید: «تا جایی که می‌دانیم، این اولین مشاهدۀ پزشکی از چنین برگشت دراماتیک رسوب آمیلوئید است و تاکنون در هیچ مطالعه‌ای روی نمونه‌های موش مبتلا به آلزایمر به آن توجه نشده است.»

یافته‌های این پژوهش در مجلۀ Experimental Medicine در تاریخ ۱۴ فوریه ۲۰۱۸ منشر شد. این یافته‌ها به عنوان پشتیبان جدیدی برای شانس موفقیت آنزیم مهارکننده‌ BACE1 در معالجۀ تجربی آلزایمر در انسان دیده می‌شود که سیر تکاملی کلینیکی تعدادی از آن‌ها در سال‌های اخیر متوقف شده است.

منطق مکانیکی

آنزیم BACE1 که به نام بتا-سکرتاز نیز شناخته می‌شود، پروتئین پیش‌درآمد آمیلوئید را تجزیه می‌کند و منجر به افزایش تولید پپتید آمیلوئید بتا می‌شود. بالارفتن میزان پپتید آمیلوئید بتا در رشد بیماری آلزایمر دخالت می‌کند و گسترش داروهایی که مانع آنزیم BACE1 در امکان درمان آلزایمر می‌شوند را تسریع می‌کند.

با این حال از آن‌جایی که آنزیم BACE1 اثراتی فراتر از تجزیۀ پروتئین پیش‌درآمد آمیلوئید دارد، مهار BACE1 می‌تواند اثرات جانبی قابل توجهی نیز داشته باشد. برای مثال، موش‌هایی که هیچ آنزیم BACE1 ندارند در معرض نقص‌های رشدی-عصبی شدید قرار دارند.

بنابراین دکتر یان و همکارانش در کلینیک کلیولند موش‌هایی را به لحاظ ژنتیکی پرورش داده و مدیریت کردند تا به تدریج با افزایش سن‌شان آنزیم BACE1 را از دست بدهند. در طول زمان موش‌ها رشد سالم و طبیعی داشتند.

سپس محققان فرزندانِ این موش‌ها را از موش‌هایی که طراحی شده بودند تا شروع به رشد پلاک آمیلوئید – و در نتیجه ابتلا به آلزایمر – کنند در سن ۷۵ روزگی جدا کردند. در موش‌های فرزند، آغازِ تشکیل پلاک آمیلوئید در سن ۷۵ روزگی نمایان شد اما سطوح آنزیم BACE1 در آنها تقریباً نصف سطح همین آنزیم در موش‌های نرمال بود.

با این حال، همانطور که موش‌های فرزند بزرگتر می‌شدند علاوه بر اینکه فعالیت آنزیم BACE1 را از دست می‌دادند، پلاک‌های آمیلوئیدی که از پیش در مغزشان شکل گرفته بود را نیز از دست می‌دادند. در سن ۱۰ ماهگی – تقریبا معادل سن ۵۰ سالگی در انسان- دیگر در مغز این موش‌ها هیچ پلاک آمیلوئیدی بافی نمانده بود.

اثرات فراتر از انتظارات

دکتر یان می‌گوید: «این یافته‌ها ما را شگفت‌زده کرد؛ حذف دائمی آنزیم BACE1 نه تنها تشکیل پلاک‌های آمیلوئید را کند یا متوقف کرد بلکه در واقع پلاک‌های موجود را نیز برگرداند (معکوس کرد).»

کاهش سطوح BACE1 در موش‌های فرزند، نشانه‌های دیگرِ آلزایمر مثل فعال‌سازی سلول‌های میکروگلیال و تشکیل فرایندهای عصبی غیرطبیعی را نیز معکوس کرد. به علاوه کاهش آنزیم BACE1 با بهبود یادگیری و حافظه در موش‌ها همراه بود.

با این وجود، ثبت الکتروفیزیولوژیکِ سلول‌های عصبیِ این موش‌ها نشان داد که تخلیۀ آنزیم BACE1 فقط اندکی از عملکرد سیناپسی را به حالت اولیه خود بازگردانده است. این یافته به محققان خاطرنشان می‌کند که آنزیم BACE1 ممکن است برای فعالیت ایده‌آل سیناپسی و عملکرد شناختی ضروری باشد.

دکتر یان می‌گوید: «این مطالعه شواهدی ژنتیکی را نشان می‌دهد که بر اساس آنها پس از تخلیۀ مداوم و افزایشیِ آنزیم BACE1 در موش بزرگسال، می‌توان رسوب آمیلوئیدی که از قبل شکل‌گرفته را به طور کاملً برگشت داد. همچنین، این داده‌ها نشان می‌دهد که مهارکننده‌های BACE1 ممکن است پتانسیلِ درمان آلزایمر در انسان بدون مسمویت‌های ناخواسته را در خود داشته باشند.» دکتر یان می‌افزاید که مطالعات آینده باید به دنبال کشف استراتژی‌هایی برای به حداقل رساندن اختلالات سیناپسی باشند، اختلالاتی که به نظر می‌رسد به واسطۀ مهار BACE1 ظاهر می‌شوند.

اهمیت توسعۀ مهارکننده BACE1

این یافته‌ها باعث پذیرفتن عدم موفقیت چندین مهارکنندۀ BACE1 در آزمایش‌های بالینی می‌شود، اگر چه پنج مورد از چنین داروهایی در آزمایش‌های بالینی همچنان وجود دارند. دکتر یان حدس می‌زند که ممکن است بتوان برخی از عدم موفقیت‌های پیشین را به استفادۀ بسیار دیر از عوامل در پروسۀ آلزایمر نسبت داد.

در ادامه دکتر یان می‌گوید: «یافته‌های ما نشان می‌دهد که مهار BACE1 ممکن است بیشترین تأثیرش را در روند به نسبت اولیۀ بیماری داشته باشد.» وی یادآور می‌شود که اگر مهار BACE1 در نهایت ثابت کند که روشی امن است؛ ممکن است مهارکننده‌های BACE1 به طور مطلوبی یک زمینۀ پیشگیرانه برای افرادی باشند که در معرض خطر ابتلا به آلزایمر قرار دارند.

چندین آزمایش در حال انجام دربارۀ مهارکننده‌های BACE1 مراحل مختلفی از آلزایمر را نشان داده‌اند، از جمله مراحلی که هیچ علائمی برای بروز بیماری ندارند، جیمز لِوِرنز، پزشک و مدیر مرکز لوروف برای سلامت مغز در کلیولند می‌گوید: «ما مشتاقیم که یافته‌های گروه تحقیقاتی دکتر یان را ببینیم و امید داریم نتایجی که روی موش‌ها به دست آمده، در بیماری انسان‌ها هم مشاهده بشود.»

منبع : Cleveland Clinic