آلزایمر: آیا داروهایی که به تازگی تایید شده‌اند، زندگی واقعی را تغییر می‌دهند؟ - جامعه پزشکان ایران

بیماری‌‌ها و راه درمان , پیشگیری بهتر از درمان , فرناز اخباری

پس از نزدیک به ۲ دهه وقفه، سازمان غذا و دارو (FDA) برخی از داروهای جدید را برای درمان بیماری آلزایمر از سال ۲۰۲۱ تأیید کرده است. بیشتر این داروها درمان‌های آنتی‌بادی هستند که تجمعات پروتئینی سمی در مغز را هدف قرار می‌دهند. تایید آن‌ها توسط این سازمان شور و جنجال را به همان اندازه برانگیخته است.

سوال اصلی باقی می‌ماند: آیا این داروها تفاوت واقعی ایجاد می‌کنند؟

در این مبحث ویژه، ما این موضوع رابررسی می کنیم.

بیماری آلزایمر یک بیماری تخریب‌کننده عصبی است که شامل کاهش تدریجی و غیرقابل برگشت حافظه، تفکر و در نهایت توانایی انجام فعالیت‌های روزانه می‌شود. پیری عامل خطر اصلی بیماری آلزایمر است و پیری سریع جمعیت آن را به یک بحران بهداشت عمومی تبدیل کرده است.

در سال ۲۰۱۹، ۵۷ میلیون نفر در سراسر جهان مبتلا به آلزایمر بودند و انتظار می‌رود این تعداد تا سال ۲۰۵۰ به ۱۵۳ میلیون نفر برسد.

با این‌حال، تا همین اواخر، تلاش‌ها برای ایجاد درمان‌های اصلاح کننده بیماری برای بیماری آلزایمر موفقیت‌آمیز نبوده است.

بیشتر تحقیقات بالینی برای توسعه درمان‌های اصلاح کننده بیماری برای آلزایمر بر هدف قرار دادن پروتئین بتا آمیلوئید متمرکز شده است، که تجمع غیر‌طبیعی آن به‌طور کلی منجر به ایجاد این اختلال عصبی می‌شود.

داروهای آلزایمر تأیید شده جدید: پیشرفت یا شروع آهسته؟

آدوکانوماب، یک رسوب پروتئین آمیلوئید بتا که آنتی‌بادی را هدف قرار می‌دهد، در سال ۲۰۲۱ تاییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را برای درمان بیماری آلزایمر دریافت کرد و اولین درمان اصلاح کننده بیماری برای این بیماری در نظر گرفته شد.

با این‌حال، کارآزمایی‌های بالینی مربوط به آدوکانوماب نتوانستند پیشرفت‌های مداومی در عملکرد شناختی ایجاد کنند، که باعث شد بایوژن، شرکت تولیدکننده آن، اعلام کند که در نهایت فروش خود را به حالت تعلیق در می‌آورد.

از آن زمان، دو آنتی‌بادی ضد‌آمیلوئید دیگر، Biogen’s lecanemab و Eli Lily’s donanemab، توانایی کند کردن زوال شناختی در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر اولیه را در فاز ۳ کارآزمایی بالینی نشان دادند و تأییدیه FDA را دریافت کردند.

پس از دهه‌ها تحقیقات بالینی که نتوانستند درمان‌های مؤثری را برای اصلاح بیماری ایجاد کنند، تأیید lecanemab و donanemab به عنوان یک پیشرفت تلقی می‌شود و با اشتیاق پزشکان و محققان مواجه شده است.

با این‌حال، برخی از محققان با ذکر خطرات ایمنی و عدم مقرون به صرفه بودن، نگرانی‌هایی را در مورد مزایای بالینی مختصر ناشی از این درمان‌های ضد‌آمیلوئید مطرح کرده‌اند.

دکترداگ آرسلند، استاد روانپزشکی سالمندان در کینگز کالج لندن در بریتانیا، به مدیکال نیوز تودی گفت: «در حالی که چالش‌هایی در سطوح بالینی، اجتماعی و بهداشتی وجود دارد، نباید فراموش کنیم فرصت‌ها و پیشرفتی که پس از دهه‌ها آزمایش‌های منفی بسیار پرهزینه، در نهایت شواهد صریح داریم که نشان می‌دهد می‌توان پیشرفت بیماری را کاهش داد.»

به‌طور مشابه، دکترپرش مالهوترا، پروفسور نورولوژی بالینی در امپریال کالج لندن در بریتانیا، خاطرنشان کرد که علیرغم اثربخشی اندک این درمان‌های ضد‌آمیلوئید، مهم است که بدانیم این داروها اولین داروهایی هستند که اثرات بالینی دارند. برای ارتباط با مکانیسم کلیدی پیشرفت بیماری، و معرفی آنها ممکن است توسعه درمان را تسریع کند و خدمات بالینی بیماری آلزایمر، شایع ترین علت زوال عقل در سراسر جهان را تغییر دهد.

فرضیه آبشار آمیلوئید و تحقیق آلزایمر

توسعه درمان‌های آنتی‌بادی ضد‌آمیلوئید مانند دونانماب و لکانمب بر اساس فرضیه آبشار آمیلوئید است.

بر اساس این فرضیه، تجمع پروتئین بتا آمیلوئید باعث ایجاد تغییرات دیگری در مغز می‌شود که منجر به ایجاد بیماری آلزایمر می‌شود.

به‌طور خاص، در نظر گرفته می‌شود که تشکیل توده‌های بتا آمیلوئید منجر به التهاب، استرس اکسیداتیو، آسیب به نورون‌ها، از دست دادن سیناپس‌ها «پیوندهای» بین نورون‌ها که به آن‌ها اجازه «ارتباط» می‌دهد و در نهایت، زوال شناختی می‌شود. مطابق با این نظر، تجمع پروتئین بتا آمیلوئید قبل از کاهش عملکرد شناختی، از جمله حافظه و تصمیم گیری، ازچندین سال قبل می باشد.

پروتئین بتا آمیلوئید پس از جدا شدن یک پروتئین پیش ساز آمیلوئید بزرگتر توسط آنزیم‌های ترشحی تشکیل می‌شود. هر واحد از پروتئین بتا آمیلوئید به عنوان یک مونومر نامیده می‌شود و این مونومرها می‌توانند برای تشکیل زنجیره‌های کوتاه به نام الیگومر که از دو تا بیش از ۵۰ مونومر تشکیل شده و محلول هستند، تجمع کنند.

مونومرهای بتا آمیلوئید همچنین می‌توانند برای تشکیل پروتوفیبریل‌های بزرگ‌تر، محلول و فیبریل‌های نامحلول تجمع کنند. سپس فیبریل‌های نامحلول جمع می‌شوند و پلاک‌هایی را در فضای خارج سلولی بین نورون‌ها تشکیل می‌دهند.

پیش از این تصور می‌شد که پلاک های آمیلوئید سمی و مسئول ایجاد بیماری آلزایمر هستند. با این‌حال، در دو دهه گذشته، مطالعات نشان داده اند که الیگومرهای بتا آمیلوئید سمی تر از پلاک‌های آمیلوئید هستند و الیگومرها می توانند نقش بیش‌تری در ایجاد بیماری آلزایمر ایفا کنند.

هدف قرار دادن دانه‌های بتا آمیلوئید برای درمان آلزایمر

تصور می‌شود که تجمع دانه‌های بتا آمیلوئید به دلیل اختلال در تولید یا پاکسازی پروتئین بتا آمیلوئید اتفاق می‌افتد. در دو دهه گذشته، داروهای متعددی ساخته شده‌اند که یا آنزیم‌های دخیل در تولید بتا آمیلوئید را هدف قرار می‌دهند یا پاکسازی دانه‌های بتا آمیلوئید را تسهیل می‌کنند. با این‌حال، این داروها به دلیل عوارض جانبی شدید یا عدم ایجاد اثرات بالینی مورد نظر در دریافت تاییدیه FDA ناموفق بوده‌اند.

آنتی‌بادی‌های ضد آمیلوئید دونانماب، آدوکانوماب و لکانامب تنها درمان‌هایی هستند که دانه‌های بتا آمیلوئید را برای دریافت تأییدیه FDA هدف قرار می‌دهند. این آنتی‌بادی‌ها از نظر میل ترکیبی با انواع مختلف توده‌های پروتئین بتا آمیلوئید متفاوت هستند.

دونانماب به فرم خاصی از بتا آمیلوئید متصل می‌شود که فقط در پلاک‌ها یافت می‌شود، در حالی که آدوکانوماب و لکانماب به الیگومرهای بتا آمیلوئید، پروتوفیبریل ها و پلاک ها متصل می شوند.

Lecanemab بالاترین میل ترکیبی را برای پروتوفیبریل‌های بتا آمیلوئید نشان می‌دهد، در حالی که aducanumab میل ترکیبی بالاتری برای فیبریل‌های نامحلول دارد.

یکی از مکانیسم‌های فرضی که از طریق آن آنتی‌بادی‌های ضد‌آمیلوئید اثرات درمانی خود را ایجاد می‌کنند، فعال کردن یک پاسخ ایمنی در برابر توده‌های بتا آمیلوئید و در نتیجه حذف آن‌ها است. آنتی‌بادی‌های ضد‌آمیلوئید همچنین می‌توانند به‌طور بالقوه پلاک ها را بی ثبات کنند یا به الیگومرها متصل شوند تا آن‌ها را خنثی کنند.

تاثیر آنتی‌بادی‌های ضد‌آمیلوئید بر عملکرد شناختی

FDA در سال ۲۰۲۱ به آدوکانوماب برای درمان بیماری آلزایمر بر اساس توانایی آن در پاکسازی پلاک‌های آمیلوئید، تأییدیه‌ای سریع اعطا کرد. در حالی که آدوکانوماب در پاکسازی پلاک‌های آمیلوئید در مغز موفق بود، اثرات آن بر عملکرد شناختی در سراسر کارآزمایی های بالینی ناسازگار بود.

تایید آدوکانوماب، علیرغم فقدان شواهدی برای حمایت از اثرات درمانی آن، به بحث در مورد روند تایید FDA و عدم تمایل به تجویز دارو منجر شد. و همانطور که قبلا ذکر شد، از سال ۲۰۲۴، Biogen فروش و توسعه aducanumab را به حالت تعلیق درآورده است.

در مقابل، هر دو دونانماب و لکانامب توانایی پاکسازی پلاک‌های آمیلوئیدی را در عین کاهش سرعت پیشرفت بیماری نشان داده‌اند. این درمان‌ها در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر در مراحل اولیه و سطوح پایه بتا آمیلوئید پایین‌تر مؤثرتر هستند.

FDA مجوز لکانماب و دونان ماب را برای تجویز از طریق انفوزیون داخل وریدی در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر اولیه، که شامل افرادی با اختلالات شناختی خفیف یا بیماری آلزایمر خفیف است، اعطا کرده است.

Lecanemab برای تجویز هر ۲ هفته یکبار می‌باشد، در حالی که دونانماب باید هر ۴ هفته تجویز شود.

یکی از ویژگی‌های منحصر به فرد دونانماب این است که شرکت‌کنندگان می توانند پس از دستیابی به پاکسازی کامل پلاک، درمان را قطع کنند. ایجاد پلاک‌های آمیلوئید چندین سال طول می‌کشد، و فرض بر این است که افراد به طور بالقوه به حداقل درمان بیش‌تر نیاز دارند.

شرکت‌کنندگان در کارآزمایی فاز ۳ برای lecanemab و donanemab به ترتیب ۲۷% و ۳۶% کاهش کندتر عملکرد شناختی در مقایسه با دارونما نشان دادند.

با این‌حال، برخی از محققان استدلال کرده‌اند که این پیامدها با اثرات درمان‌های علامتی مانند مهارکننده‌های استیل کولین استراز که علائم را بدون تغییر مسیر بیماری بهبود می‌بخشد، قابل مقایسه هستند.

علاوه بر این، تغییرات در شناخت ذکر شده در بالا با استفاده از مجموع جعبه‌های رتبه‌بندی دمانس بالینی (CDR-SB) اندازه‌گیری شد.

محققان همچنین خاطرنشان کرده‌اند که تأثیر این درمان‌های ضد‌آمیلوئید زمانی که بر اساس تفاوت مطلق در کاهش عملکرد شناختی که مستقیماً بر حسب تفاوت در نمرات مقیاس CDR-SB اندازه‌گیری می‌شود بین دارو و دارونما ارزیابی شد، از نظر بالینی معنی‌دار نبود. گروه های درمانی آنتی‌بادی ضد‌آمیلوئید معیارهای عینی‌تر شناخت، مانند آزمون وضعیت ذهنی کوچک [MMSE]، تنها کاهش ۱۴٫۸ درصدی کندتر عملکرد شناختی را در افرادی که با دونانماب درمان می‌شوند، گزارش کردند. به عبارت دیگر، استدلال شده است که شواهد موجود در حال حاضر نشان می دهد که این داروهای ضد آمیلوئید ممکن است فقط یک مزیت بالینی متوسط داشته باشند.

دکتر آلبرتو اسپای، استاد نورولوژی در دانشگاه سینسیناتی، به MNT گفت:

«اثربخشی این داروها به بهبود نمی‌رسد، بلکه آن‌ها فقط به معنای کاهش آهسته‌تر از نظر آماری معنی دار اما از نظر بالینی بی‌معنی هستند.»

ایشان همچنین خاطرنشان کرد که نگرانی‌های ایمنی، همراه با مزایای بالینی متوسط، «این موضوع را نشان می‌دهد که هزینه‌ها با اثربخشی متناسب نیست.» با این حال، آنچه که یک اثر بالینی معنی‌دار را تشکیل می‌دهد همچنان یک موضوع بحث برانگیز است.

فرضیه آبشار آمیلوئید چقدر معتبر است؟

برخی از محققان اظهار کرده اند که مزایای بالینی آنتی‌بادی های ضد‌آمیلوئید نشان‌دهنده اعتبار فرضیه آبشار آمیلوئید است. با این‌حال، دیگران استدلال کرده‌اند که این نتیجه‌گیری زودهنگام است و هنوز به سوالات زیادی پاسخ داده نشده است.

بر اساس فرضیه آمیلوئید بتا، توانایی آدوکانوماب در پاکسازی پلاک‌ها باید منجر به پیشرفت کندتر بیماری آلزایمر شود. با این حال، منتقدان استدلال می‌کنند که کارآزمایی‌های مربوط به aducanumab حذف موثر پلاک‌های آمیلوئید را بدون ایجاد مزایای بالینی ثابت نشان دادند.

به‌طور مشابه، دونانماب حدود ۸۵ درصد از پلاک‌های بیماران را در کارآزمایی فاز III حذف کرد، اما تنها منجر به کاهش ۱۴٫۸ درصدی کندتر در عملکرد شناختی شد، همانطور که با استفاده از نمرات MMSE اندازه‌گیری شد.

نکته مهم این است که تصمیم FDA برای اعطای تاییدیه به aducanumab بر اساس فرضیه آبشار آمیلوئید است. بیماری آلزایمر همچنین شامل تجمع پروتئین تاو در داخل نورون‌ها می‌شود و میزان تجمع تاو، به جای بتا آمیلوئید، با میزان زوال شناختی مرتبط است.

دکتر دیوید پرلموتر،متخصص مغز و اعصاب و عضو کالج تغذیه آمریکا، اظهار داشت:

مداخلات دارویی مبتنی بر کاهش بتا آمیلوئید یا کاهش تولید آن، این ایده را تقویت می‌کند که بتا آمیلوئید نقش اصلی را در تولید و پیشرفت بیماری آلزایمر ایفا می‌کند. این فرضیه به طور گسترده به چالش کشیده شده است. و نتایج کارآزمایی‌های بالینی این داروها حداقل اثربخشی و خطر مرتبط با آن را نشان می‌دهد.

در نتیجه، برخی از محققان استدلال می‌کنند که به جای اینکه نشان دهند مسیر بتا آمیلوئید کانونی برای ایجاد بیماری آلزایمر است، اثربخشی اندک آنتی‌بادی‌های ضدآمیلوئید نشان می‌دهد که مسیر بتا آمیلوئید به توسعه بیماری آلزایمر کمک می‌کند.

بر اساس این دیدگاه، شبکه پیچیده ای از عوامل، از جمله عوامل مرتبط با محیط، استرس اکسیداتیو، التهاب، عوامل متابولیک و ژن‌های نامرتبط با مسیر آمیلوئید نیز در ایجاد بیماری آلزایمر نقش دارند. همچنین بر اساس این دیدگاه، درمان‌های ضد‌آمیلوئید می‌توانند در ترکیب با سایر درمان‌ها در درمان بیماری آلزایمر نقش داشته باشند.

از طرف دیگر، تجمع بتا آمیلوئید می تواندعلامت سایر مسیرهای بیولوژیکی مختل باشد. پرلموتر توضیح داد: «اکنون واضح است که اختلال متابولیک در تشکیل پلاک آمیلوئید برای فعال شدن سلول‌های میکروگلیال مغز نقش اساسی دارد و این تغییر فنوتیپی باعث افزایش تشکیل بتا آمیلوئید و کاهش تخریب آن می‌شود.»

علاوه بر این، فعال شدن میکروگلیال حیات نورون‌ها را تهدید می کند و منجر به تخریب سیناپسی می شود که هر دو ویژگی اصلی بیماری آلزایمر هستند. به این ترتیب، درمان‌هایی که متابولیسم مغز را هدف قرار می‌دهند، احتمالاً مزایای قابل‌توجهی برای بیماری آلزایمر خواهند داشت، همانطور که اکنون در مطالعات اولیه با استفاده از آگونیست‌های GLP-1 نشان داده شده است.»

خطرات ایمنی و دسترسی به داروهای جدید آلزایمر

فواید بالینی اندک حاصل از درمان‌های آنتی‌بادی ضد‌آمیلوئید باید با خطرات، هزینه‌ها و دسترسی به این درمان‌ها سنجیده شود. اثرات نامطلوب در نسبت قابل‌توجهی از شرکت‌کنندگان در کارآزمایی بالینی فاز ۳ برای lecanemab (45٪) و donanemab (89٪) مشاهده شده است.

به‌عنوان مثال، بیمارانی که تحت درمان‌های آنتی‌بادی ضد‌آمیلوئید قرار می گیرند اغلب تغییراتی را در مغز نشان می‌دهند که به عنوان ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید (ARIA) شناخته می‌شود. این تغییرات در طول اسکن‌های متداول تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) مشاهده می‌شوند و شامل تورم مغز (ادم) یا مناطق کوچک خونریزی به دلیل پارگی رگ‌های خونی (میکروموراژی) می‌شوند.

به عنوان مثال، ۲۱٪ و ۳۶٫۸٪ از افرادی که تحت درمان با lecanemab و donanemab قرار گرفتند، به ترتیب ARIA را در طول کارآزمایی فاز ۳ نشان دادند. اکثر موارد ARIA بدون علامت هستند و در عرض ۱۰ هفته برطرف می‌شوند.

در حالی که موارد علامت دار ARIA معمولاً شدت خفیف تا متوسط دارند، عوارض جانبی شدیدی مانند تشنج و مرگ نیز گزارش شده است. به عنوان مثال، حدود ۱٫۶٪ از شرکت‌کنندگان در فاز III کارآزمایی بالینی donanemab عوارض جانبی شدید مربوط به ARIA را تجربه کردند، در حالی که میزان مرگ‌و‌میر در گروه donanemab 0.35٪ بود.

علاوه بر نگرانی در مورد این عوارض جانبی جدی، اثرات طولانی مدت ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید، حتی زمانی که شدت خفیف تا متوسط دارند، شناخته شده نیست. تزریق این آنتی‌بادی‌های ضد‌آمیلوئید همچنین با عوارض جانبی مانند تهوع، تب، بثورات پوستی و سرگیجه همراه است.

چنین واکنش‌های مرتبط با انفوزیون به ترتیب در ۲۴٫۷% منبع مورد اعتماد و ۸٫۷% منبع مورد اعتماد بیماران تحت درمان با lecanemab و donanemab مشاهده شد. این ناهنجاری‌های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید و سایر عوارض جانبی، اسکن‌های مکرر MRI و پیگیری‌های بالینی را ضروری می‌‌کند.

افرادی که حداقل یک کپی از ژن APOE4 را دارند، ژنی که با افزایش خطر ابتلا به بیماری آلزایمر مرتبط است، در کارآزمایی‌های فاز III برای donanemab و lecanemab در معرض خطر بیش‌تری برای تورم مغز قرار داشتند.

علاوه بر این، این داروها در افراد دارای یک یا چند نسخه از APOE4 اثربخشی کمتری داشتند. بنابراین، افراد باید قبل از شروع درمان ضد‌آمیلوئید از نظر ژنتیکی غربالگری شوند.

ایمونوتراپی‌های ضد‌آمیلوئید همچنین با کاهش حجم کل مغز همراه با افزایش حجم بطن‌ها، فضاهای پر از مایع در مغز همراه است. افزایش حجم بطن‌ها و کاهش حجم کل مغز با کاهش شناخت مرتبط است.

با این‌حال، این‌که آیا رابطه علی بین این تغییرات در حجم مغز و عملکرد شناختی وجود دارد یا خیر، مشخص نیست. بنابراین، نیاز به بررسی تاثیر این تغییرات در حجم مغز پس از درمان‌های ضد‌آمیلوئید وجود دارد. جالب اینجاست که درمان دونانماب منجر به کاهش کم‌تری در حجم هیپوکامپ، ناحیه‌ای از مغز که نقش مهمی در یادگیری و حافظه دارد، شد.

تنها تعداد کمی از افراد مبتلا به بیماری آلزایمر در جمعیت احتمالاً معیارهای ورود به کارآزمایی‌های بالینی lecanemab یا donanemab را دارند.

بیمارانی که در این مطالعات شرکت کردند جوان‌تر بودند و بیماری‌های همزمان کمی داشتند. بنابراین، درمان یک جمعیت واقعی متشکل از افراد مبتلا به آلزایمر و بیماری همزمان به احتمال زیاد منجر به عوارض جانبی بیش‌تر یا کاهش اثربخشی می‌شود.

علاوه بر مدیریت عوارض جانبی، غربالگری و تشخیص افراد واجد شرایط برای درمان‌های ضد‌‌آمیلوئید چالش دیگری را برای سیستم مراقبت‌های بهداشتی ایجاد می‌کند.

اکثر افراد مبتلا به بیماری آلزایمر تا مراحل بعدی بیماری تشخیص داده نمی‌شوند و تشخیص زودهنگام نیاز به غربالگری تعداد زیادی از افراد با استفاده از اسکن تصویربرداری یا اندازه‌گیری بیومارکرهای مایع مغزی نخاعی دارد.

بنابراین، در دسترس بودن گسترده، مستلزم سرمایه‌گذاری قابل‌توجهی در منابع برای غربالگری و تشخیص افراد مبتلا به بیماری آلزایمر اولیه، آزمایش ژنتیکی برای APOE4، و نظارت و مدیریت ARIAها و واکنش‌های مربوط به تزریق، صرف‌نظر از شدت آن‌ها است.

جنیفر کین، رئیس انجمن آلزایمر در بریتانیا، به MNT گفت:

«تأیید واجد شرایط بودن برای درمان جدید نیاز به آزمایش‌های تشخیصی خاص دارد و در حال حاضر، یک سوم افراد مبتلا به زوال عقل در بریتانیا اصلاً تشخیص داده نمی‌شوند. ما باید شاهد سرمایه‌گذاری در زیرساخت‌های تشخیصی و نیروی کار باشیم تا اطمینان حاصل کنیم که افرادی که واجد شرایط درمان‌های جدید هستند می‌توانند در زمان مؤثرترین درمان‌ها به آنها دسترسی داشته باشند، که به نظر می‌رسد در مراحل اولیه آلزایمر است.

هزینه سالانه دریافت تزریقات lecanemab و donanemab به ترتیب حدود ۲۶۰۰۰ دلار و ۳۲۰۰۰ دلار بود. با این حال، این شامل هزینه غربالگری و تشخیص، آزمایش ژنتیکی، و نظارت و مدیریت عوارض جانبی نمی‌شود.

با این‌حال، پیشرفت در روش‌های تشخیصی و شناسایی نشانگرهای زیستی جدید برای نظارت بر نتایج درمان، پتانسیل کاهش هزینه‌ها و بهبود دسترسی به درمان‌های ضد‌آمیلوئید را دارد.

منبع: medicalnewstoday.com

مطالب پیشنهادی:

از دیورتیکولیت (Diverticulitis) جلوگیری کنید

ورزش‌های مفید و مضر برای افراد مبتلا به آسم

دارونامه؛ آشنایی با تولمتین(Tolmetin)، داروی کاهش التهاب، درد

سوال و پاسخ ( علت سبکی خواب چیست؟)

آب مروارید؛ علل و راه‌های درمان آن

چگونه منافذ باز پوست را محو کنیم؟

اشتراک‌‌گذاری: